Pesquisadores estudaram como as percepções de significado mudam quando as pessoas tomam a droga psicodélica conhecida como LSD e rastrearam essa sensação de significância, para neuroquímicos e receptores específicos no cérebro.
As descobertas acrescentam a compreensão fundamental da experiência humana e apontam para alvos potencialmente novos, para medicamentos para tratar doenças psiquiátricas ou fobias, demonstrando como a atribuição de relevância pessoal é habilitada no cérebro e quais receptores, neurotransmissores e regiões cerebrais estão envolvidos na percepção do ambiente, como significativo e relevante.
Estudos anteriores mostraram que o LSD altera a atribuição de significado e relevância pessoal ao ambiente e agora, os pesquisadores descobriram os efeitos usuais do LSD no estado de consciência, humor e ansiedade.
Os efeitos psicodélicos do LSD foram apagados, quando os participantes tomaram uma segunda droga, que bloqueou a capacidade do LSD agir nos receptores de serotonina, conhecidos como 5-HT2ARs. Essa descoberta foi surpresa porque o LSD também é um estimulador dos receptores de dopamina.
Para explorar a influência do LSD na maneira como as pessoas atribuem significado às coisas em seu mundo, os pesquisadores pediram aos participantes que tomassem um placebo, LSD ou LSD + cetanserina, para classificar o significado atribuído a uma série de músicas. Algumas dessas músicas foram aquelas que eles indicaram como, particularmente, significativas e outras eram neutras ou sem significado.
Os pesquisadores descobriram que peças musicais, que antes não tinham significado para os participantes, assumiram um significado especial, quando esses indivíduos estavam sob a influência do LSD. Esse efeito foi diminuído quando os participantes receberam a segunda droga para neutralizar os efeitos do LSD, nos receptores de serotonina do cérebro. Estudos de imagens cerebrais também ligaram essas atribuições de significado em mudança a áreas específicas do cérebro.
A relevância pessoal foi descrita como a avaliação de estímulos externos e internos, em relação ao seu significado para o organismo. Anormalidades na atribuição de relevância pessoal a estímulos não são apenas características de transtornos psicóticos, incluindo esquizofrenia, mas também são aspectos críticos de vício, fobia e transtornos de humor.
Ao combinar imagens cerebrais funcionais e avaliações comportamentais detalhadas, usando um paradigma experimental específico, a fim de investigar a relevância pessoal ou o significado de peças musicais, foi possível elucidar os correlatos neurobiológicos do processamento de relevância pessoal no cérebro.
A atribuição de significado pessoal e sua modulação pelo LSD são mediadas pelos receptores 5-HT2A e estruturas da linha média cortical que também estão crucialmente envolvidas em permitir a experiência de um senso de si mesmo.
Foi levantada a hipótese de que essas alterações na atribuição de relevância pessoal podem estar relacionadas a mudanças no processamento relacionado ao self e que isso pode representar um mecanismo fisiopatológico subjacente aos déficits na autoconsciência em vários transtornos psiquiátricos. A música é um estímulo poderoso para provocar o processamento relacionado ao self.
Os participantes foram submetidos a três condições de tratamento: (1) condição placebo + placebo (Pla): placebo após pré-tratamento com placebo; (2) condição placebo + dietilamida do ácido lisérgico (LSD): LSD após pré-tratamento com placebo; ou (3) condição cetanserina + LSD (Ket + LSD): LSD após pré-tratamento com o antagonista 5-HT 2A e α-adrenorréico cetanserina.
Uma análise de medidas repetidas (tratamento × escala) e comparações em pares revelaram que a música foi classificada, mais significativamente, na condição de tratamento com LSD, que nas condições de tratamento com Pla e Ket + LSD (todos p < 0,005).
O presente estudo combinou manipulação farmacológica com métodos comportamentais e de neuroimagem, para investigar o papel do sistema 5-HT 2A R na geração e modulação dos efeitos psicodélicos subjetivos gerais do LSD e, particularmente, alterou a atribuição de relevância pessoal às estruturas cerebrais envolvidas. O LSD tem alta afinidade e atividade agonista em 5-HT 2A/C , 5-HT 1A/B , 5-HT 6 e 5-HT 7 e dopamina D2, D1 Rs.
Os resultados mostraram que os efeitos subjetivos induzidos pelo LSD foram totalmente bloqueados por um antagonista do 5-HT 2A R. Isso está de acordo com estudos em animais, que destacaram a importância do sistema 5-HT 2 R no mecanismo de ação do LSD, mostrando que os antagonistas do 5-HT 2 R bloquearam o comportamento anormal induzido pelo LSD, em modelos de roedores com transtornos psiquiátricos.
Além disso, a cetanserina também reduziu os efeitos psicodélicos dos agonistas 5-HT 2A/1AR estruturalmente relacionados, psilocibina e ayahuasca. Os resultados presentes demonstram que, em particular, a ativação do 5-HT 2AR é o principal mecanismo de ação na mediação da experiência humana única de efeitos psicodélicos induzidos pelo alucinógeno prototípico LSD.
Esses resultados sobre os efeitos subjetivos induzidos pelo LSD são consistentes com as classificações comportamentais obtidas no paradigma musical no presente estudo.
Primeiro, a classificação de significância fornecida durante o paradigma musical diferiu significativamente para os trechos musicais pessoalmente significativos, neutros e pessoalmente sem sentido, com músicas significativas, obtendo a pontuação mais alta e músicas sem sentido obtendo a pontuação mais baixa. Isso indica que a seleção e a correspondência de músicas resultaram na experiência pretendida de significância.
Segundo, o LSD aumentou consideravelmente as classificações de significância para os trechos musicais, anteriormente sem sentido e neutros, um efeito que foi normalizado pelo pré-tratamento com cetanserina.
Esses resultados estão de acordo com estudos anteriores que relataram uma resposta emocional aprimorada à música, após o tratamento com LSD. É importante ressaltar que os resultados atuais indicaram que a estimulação do 5-HT 2A R altera a atribuição de significado aos estímulos e, em particular, leva a maior atribuição de significado a pistas, que de outra forma não teriam sentido.
Portanto, o 5-HT 2A R também pode estar envolvido na atribuição disfuncional de relevância pessoal observada em transtornos psiquiátricos, como esquizofrenia e dependência. A super atribuição de relevância pessoal e suas potenciais consequências, também devem ser levadas em consideração quando o LSD é considerado para uso terapêutico.
Ao combinar estimulação farmacológica, bloqueio de receptores específicos e técnicas comportamentais e de neuroimagem, os resultados atuais iluminam os fundamentos neurais e neuroquímicos da atribuição de significado ao ambiente em humanos. Os resultados mostraram que os efeitos subjetivos do LSD podem ser totalmente bloqueados por um antagonista de 5-HT 2A R, destacando o papel fundamental do subtipo 5-HT 2A R de 5-HT Rs na mediação dos efeitos psicodélicos do LSD em humanos.
Os resultados sugerem que o LSD aumenta a atribuição de relevância pessoal a estímulos anteriormente não significativos e que esse efeito é atribuível à estimulação de 5-HT 2A R e associado à atividade em áreas cerebrais relacionadas ao processamento autorrelevante e aos receptores de dopamina.
O tratamento com Ket + LSD pareceu modular o processamento de estímulos pessoalmente relevantes, possivelmente devido à estimulação de dopamina R induzida por LSD. Os resultados atuais, portanto, enfatizaram a importância do subtipo 5-HT 2A R na geração de significado pessoal e apontaram para o envolvimento do sistema dopaminérgico na modulação posterior da relevância pessoal.
Anormalidades na atribuição de relevância pessoal a estímulos são características clinicamente relevantes de vários transtornos psiquiátricos. As descobertas atuais, portanto, aumentaram a compreensão mecanicista dos fundamentos neuroquímicos do processamento e atribuição de significado pessoal e revelaram alvos diferenciais prospectivos, para o tratamento de doenças psiquiátricas caracterizadas por alterações na atribuição de relevância pessoal.
Referências
GASHI, Liridona; SANDBERG, Sveinung; PEDERSEN, Willy. Making “bad trips” good: How users of psychedelics narratively transform challenging trips into valuable experiences. International Journal of Drug Policy, v. 87, p. 102997, 2021.
