Estudos sobre o tratamento do transtorno depressivo maior (TDM) raramente se concentram em pacientes cuja doença não respondeu a quatro ou mais terapias antidepressivas.
Esses pacientes apresentam depressão grave resistente ao tratamento (TRD grave). Ensaios seriados com antidepressivos mostram sucesso decrescente para pacientes que não respondem aos cursos de tratamento iniciais.
A psilocibina demonstrou um efeito antidepressivo significativo em estudos de pacientes com TDM. Dois estudos examinaram sua eficácia especificamente em TRD. Em um estudo aberto de 12 pacientes com TRD, a intervenção com psilocibina foi associada a reduções significativas nos sintomas em 1 semana e 3 meses após o tratamento.
O ensaio aberto realizado pela Institute for Advanced Diagnostics and Treatment, Baltimore documentou a eficácia antidepressiva da psilocibina em pacientes com TRD grave, com mais de quatro tratamentos fracassados precedendo o episódio atual e sem limite para a duração do episódio atual. Histórico de psicose foi excludente, mas pacientes com TEPT ou TAG comórbidos não foram excluídos.
Foi administrada uma dose única de 25 mg de psilocibina sintética administrada a 12 pacientes com depressão gravemente resistente ao tratamento (TRD grave), que foram acompanhados por 12 semanas após a dosagem de psilocibina.
A psilocibina foi fornecida em uma formulação patenteada pela COMPASS Pathways (COMP360). O estudo recebeu aprovação do conselho de revisão institucional por meio do Sheppard Pratt Health System e da Food and Drug Administration.
Os participantes elegíveis tinham entre 18 e 65 anos de idade, com diagnóstico primário de episódio único ou recorrente de transtorno depressivo maior (TDM), com pelo menos cinco falhas de tratamento durante o episódio atual.
Os diagnósticos foram feitos inicialmente por provedores ambulatoriais, conforme verificado por registros médicos, e todos os diagnósticos foram confirmados de acordo com os critérios do DSM-5 por avaliação clínica e a Mini International Neuropsychiatric Interview.
As falhas de tratamento podem incluir medicamentos aprovados pela FDA administrados em dose e duração adequadas de acordo com os critérios do MGH-ATRQ, neuroestimulação (um curso de tratamento de TMS ou ECT até a conclusão, ou seja, não descontinuado devido à intolerabilidade) e até um teste malsucedido de qualquer forma de psicoterapia (ou seja, relato do paciente de ter se encontrado regularmente com um psicoterapeuta durante o episódio atual).
Não houve eventos adversos graves durante o estudo e no dia da dosagem, dois pacientes (16,7%) relataram dor de cabeça, classificada como leve em gravidade em ambos os casos.
Durante o período do estudo, um paciente relatou ter iniciado psilocibina em baixa dose (<3,5 g de cogumelo psilocibo seco, descrito como “microdosagem”) de forma independente, tomada irregularmente ao longo de um período de 2 semanas, começando na semana 4.
Outro paciente que havia usado um canabinoide medicinal conforme necessário antes do estudo relatou retomada de seu uso na semana 4. Este paciente havia atendido aos critérios de remissão na semana 3 e também foi classificado como remitido no ponto final do estudo.
Assim como a TRD como um todo, o fenótipo da TRD grave não possui um consenso formal que defina seus limites. É geralmente reconhecido que a resistência ao tratamento não é um fenômeno do tipo tudo ou nada, mas sim contínuo.
Em pacientes cuja doença não responde ao tratamento, sabe-se que ensaios seriados com antidepressivos exibem reduções precipitadas na probabilidade de remissão, de modo que as taxas de remissão após um quarto ensaio com antidepressivos estão entre 10% e 15%.
Nesse ensaio, a taxa de remissão no desfecho primário da semana 3 foi de 41,7% e, no final do estudo (semana 12), 25% dos pacientes atenderam aos critérios de remissão. Em ambos os pontos de tempo, a maioria dos pacientes manifestou resposta clínica.
Um fator clínico explorado aqui para interação potencial com resposta ao tratamento foi o TEPT comórbido. Embora com tamanho de amostra pequeno, análises exploratórias sugeriram que o TEPT comórbido estava associado à diminuição da resposta antidepressiva e foram classificados como em resposta ou remissão.
Esta descoberta pode sugerir que pacientes com TRD grave, mas sem sintomas de trauma clínico, representam um subgrupo que responde favoravelmente à psilocibina em dose única com suporte psicoterapêutico.
Os resultados de segurança continuam sendo uma consideração importante. Não houve resultados adversos sérios neste estudo de dosagem de psilocibina, em um ambiente controlado e com suporte psicoterapêutico substancial. Dor de cabeça e insônia foram os efeitos adversos mais comuns, cada um ocorrendo em dois pacientes.
O agravamento da depressão de gravidade moderada em um paciente destaca a importância do monitoramento clínico rigoroso após o uso de psilocibina em pacientes com TRD, pois o uso não monitorado pode ser prejudicial ou perigoso em tais casos.
No tratamento com psilocibina para pacientes com TDM difícil de tratar, este estudo forneceu uma indicação de segurança, tolerabilidade e eficácia potencial promissora.
Referências
AARONSON, Scott T. et al. Single-dose psilocybin for depression with severe treatment resistance: an open-label trial. American Journal of Psychiatry, v. 182, n. 1, p. 104-113, 2025.
DOI: 10.1176/appi.ajp.20231063
