Os efeitos psicotrópicos dos psicodélicos incluem o estado alterado de consciência, que incorpora a experiência subjetiva de reabertura de períodos críticos. A capacidade de restabelecer o aprendizado de recompensa social na idade adulta pode se generalizar. Isso pode ser de extrema importância para pessoas que tenham traumas intrínsecos no seu cotidiano, ou mesmo dificuldade de expressão de uma maneira geral..
Classicamente, os psicodélicos foram definidos para incluir drogas como dietilamida do ácido lisérgico (LSD), mescalina, fenilciclohexil piperidina (PCP), ibogaína, 3,4-metilenodioximetanfetamina (MDMA), psilocibina e cetamina, porque cada um desses compostos produz alterações na percepção sensorial, do eu, do tempo e do espaço que são “tão estranhas à experiência cotidiana, que lançam uma nova luz sobre o funcionamento dessas funções mentais cotidianas”.
Embora tentativas mais recentes tenham sido feitas para subcategorizar psicodélicos, com base no caráter subjetivo do estado alterado que eles induzem (por exemplo, alucinógeno, empatogênico, onirogênico ou dissociativo), sua estrutura química (como: triptaminas, fenetilaminas ou arilciclohexaminas) ou seu principal alvo de ligação (receptor de serotonina 2A (5-HT2A R), transportador de monoamina, receptor κ-opioide (KOR) ou receptor N-metil-D-aspartato (NMDAR)).
A importância dessas categorias para aplicações terapêuticas permanece obscura, uma vez que psicodélicos que abrangem a diversidade de sistemas de classificação têm mostrado uma promessa notável para o tratamento de dependência, transtorno de estresse pós-traumático (TEPT) e depressão.
Assim, a identificação de um mecanismo neurobiológico comum, que pode explicar os efeitos terapêuticos compartilhados dos psicodélicos, é uma prioridade óbvia para a neurociência translacional.
Durante períodos específicos do desenvolvimento cerebral, o sistema nervoso exibe maior sensibilidade a estímulos relevantes, bem como maior maleabilidade para modificações sinápticas, de circuito e comportamentais. Essas janelas de tempo, mecanicamente restritas, são chamadas de períodos críticos e os neurocientistas há muito buscam métodos para reabri-las, para benefício terapêutico.
Recentemente, foi descoberto um novo período crítico para o aprendizado de recompensa social, mostrando que o psicodélico empatogênico MDMA é capaz de reabrir esse período crítico. Esse mecanismo compartilha uma série de características com os efeitos terapêuticos da psicoterapia assistida por MDMA, para o tratamento de TEPT, incluindo início rápido, durabilidade e dependência de contexto.
Ao mesmo tempo, a cocaína não reabre o período crítico de aprendizado de recompensa social e como a cocaína não compartilha o perfil terapêutico dos psicodélicos, esses resultados dão mais suporte à visão de que o restabelecimento do aprendizado de recompensa social e na idade adulta fundamenta a eficácia terapêutica do MDMA.
Se a capacidade do MDMA reabrir o período crítico para o aprendizado de recompensa social se generaliza entre os psicodélicos, permanece uma questão em aberto. O MDMA é classificado como um “empatógeno” porque seus efeitos subjetivos agudos são distintamente pró-sociais em qualidade.
O fato dessa qualidade não ser compartilhada por psicodélicos alucinógenos como psilocibina e LSD, psicodélicos dissociativos como cetamina ou psicodélicos onirogênicos como ibogaína desafia a ideia de que essas drogas poderiam reabrir o período crítico de aprendizado de recompensa social.
No entanto, os efeitos psicotrópicos do MDMA incluem um estado alterado de consciência compartilhado por todos os psicodélicos e se é essa característica e não suas propriedades pró-sociais, que incorpora a experiência subjetiva de reabertura de períodos críticos, então a capacidade de restabelecer o aprendizado de recompensa social na idade adulta pode se generalizar entre os psicodélicos.
Para testar se a capacidade do MDMA de reabrir o período crítico de aprendizagem de recompensa social se generaliza entre psicodélicos, começamos examinando o efeito do pré-tratamento com psilocibina na magnitude da aprendizagem de recompensa social na idade adulta, usando o ensaio de preferência de lugar condicionada por recompensa social (sCPP).
Em contraste com seus efeitos no comportamento de aprendizagem de recompensa social, o pré-tratamento com psicodélicos não teve efeito na magnitude de dois comportamentos semelhantes ao vício: aprendizagem de recompensa de cocaína e sensibilização locomotora induzida por anfetamina.
Juntos, esses estudos demonstram que, assim como com psicodélicos empatogênicos, os psicodélicos alucinógenos, os onirogênicos e os dissociativos também são capazes de reabrir o período crítico para aprendizagem de recompensa social.
A duração dos efeitos subjetivos agudos e a durabilidade da resposta terapêutica variam consideravelmente entre os psicodélicos. Por exemplo, em humanos, os efeitos subjetivos agudos da cetamina duram de 30 a 120 minutos, enquanto seus efeitos antidepressivos duram uma semana.
Em contraste, os efeitos subjetivos da psilocibina e do MDMA duram de 3 a 6 horas, enquanto os efeitos agudos do LSD e da ibogaína persistem de 8 a 10 horas e de 36 a 72 horas, respectivamente; esses efeitos subjetivos duradouros correspondem a efeitos terapêuticos altamente duráveis que duram de meses a anos.
Uma semana após o tratamento psicodélico, os camundongos tratados com psilocibina, mas não aqueles tratados com cetamina, exibiram aprendizado significativo de recompensa social. Duas semanas após o tratamento psicodélico, o período crítico de aprendizado de recompensa social permaneceu aberto para camundongos tratados com psilocibina e LSD.
Em três semanas, os camundongos tratados com LSD, mas não aqueles tratados com psilocibina, exibiram aprendizado significativo de recompensa social, enquanto em quatro semanas, o período crítico de aprendizado de recompensa social permaneceu aberto para camundongos tratados com ibogaína, mas não aqueles tratados com LSD.
Para cada psicodélico, foram examinados pelo menos três pontos de tempo; o aumento da dose de LSD para 50 µg kg −1 não estendeu a duração do estado aberto. Os estados abertos progressivamente mais duradouros, induzidos pela cetamina, seguidos pela psilocibina, MDMA, LSD e ibogaína, são proporcionais à duração dos efeitos subjetivos agudos dessas drogas em humanos.
Esses resultados forneceram uma explicação mecanicista para a importância do período de integração pós-tratamento, para a implementação clínica de psicodélicos e informaram o design de novos compostos para aplicações clínicas.
A regulação dinâmica da extensão em que a plasticidade sináptica pode ser induzida é chamada de “metaplasticidade” e é considerada um dos mecanismos subjacentes ao estabelecimento de períodos críticos. A ocitocina induz uma nova forma de depressão de longo prazo expressa pré-sinapticamente e essa plasticidade implica na codificação do aprendizado de recompensa social.
Aqui, para determinar se a capacidade de induzir a regulação positiva metaplástica da plasticidade da ocitocina se generaliza entre psicodélicos, camundongos adultos foram pré-tratados com solução salina, cocaína ou psicodélicos. Quarenta e oito horas ou duas semanas depois, foram preparadas fatias agudas contendo o núcleo accumbens (NAc) e conduzidas gravações de voltagem-clamp de células inteiras de neurônios espinhosos médios (MSNs).
Uma aplicação de 10 minutos de ocitocina no banho induziu uma diminuição significativa na frequência, mas não na amplitude das correntes pós-sinápticas excitatórias em miniatura (mEPSCs), após o pré-tratamento com MDMA, LSD, psilocibina, cetamina e ibogaína, mas não com solução salina ou cocaína, em 48h; essa metaplasticidade persistiu por 2 semanas no grupo de pré-tratamento com LSD, mas não nos grupos de pré-tratamento com cetamina.
Não foram observadas mudanças significativas na amplitude ou frequência basal das mEPSC após o pré-tratamento com psicodélicos no NAc ou na camada 5 do córtex pré-frontal medial (mPFC). Juntos, esses resultados forneceram evidências de que os psicodélicos induzem metaplasticidade em vez de hiperplasticidade, uma distinção que é especialmente importante para projetar biomarcadores, para testar perfis terapêuticos e a responsabilidade de abuso de novos compostos.
Esses estudos fornecem uma nova estrutura conceitual para entender os efeitos terapêuticos dos psicodélicos, que têm demonstrado uma promessa significativa para tratar uma ampla gama de doenças neuropsiquiátricas, incluindo depressão, TEPT e dependência.
Embora outros estudos tenham mostrado que os psicodélicos podem atenuar comportamentos semelhantes à depressão e também podem ter propriedades ansiolíticas, anti-inflamatórias e antinociceptivas, não está claro como essas propriedades se relacionam diretamente com os efeitos terapêuticos duráveis e dependentes do contexto dos psicodélicos.
Além disso, embora estudos in vitro anteriores tenham sugerido que os efeitos psicodélicos podem ser mediados por sua capacidade de induzir hiperplasticidade, esse relato não distingue psicodélicos de drogas viciantes (como cocaína, anfetamina, opioides, nicotina e álcool), cuja capacidade de induzir hiperplasticidade robusta, bidirecional, morfológica e fisiológica é considerada a base de suas propriedades viciantes.
Os resultados ex- vivo são consistentes com estudos in- vivo, que demonstram que a formação de espinhas dendríticas após a administração de psicodélicos é esparsa e dependente do contexto, sugerindo um mecanismo metaplásico, em vez de hiperplásico. Estudos anteriores também implicaram diretamente a metaplasticidade no mecanismo de ação da cetamina.
Ao mesmo tempo, uma vez que nossos resultados mostram que os psicodélicos não modificam diretamente comportamentos semelhantes ao vício, eles fornecem uma pista mecanicista de que a reabertura do período crítico pode ser o substrato neural subjacente à capacidade dos psicodélicos de induzir flexibilidade psicológica e reavaliação cognitiva, propriedades que têm sido associadas à sua eficácia terapêutica no tratamento do vício, ansiedade e depressão.
Referências
Johns Hopkins Medicine. Psychedelic drugs reopen ‘critical periods’ for social learning. ScienceDaily, 2023.
