O transtorno do espectro autista (TEA) abrange uma série de síndromes do neurodesenvolvimento, diagnosticadas por déficits na comunicação e interação social e padrões repetitivos e inflexíveis de comportamentos, interesses e pensamentos.
O TEA afeta pessoas no mundo todo, independentemente de raça, etnia, com efeitos debilitantes no emprego e nos relacionamentos interpessoais. Embora os antipsicóticos atípicos aripiprazol e risperidona sejam aprovados para tratar a irritabilidade associada ao TEA, esses medicamentos podem provocar efeitos adversos limitantes do tratamento, como ideação suicida, sedação, diarreia, perda de apetite, tontura e ganho de peso.
Não há farmacoterapêuticos aprovados para sintomas globais do TEA e melhores tratamentos são necessários. Medicamentos com efeitos pró-sociais, como 3,4-metilenodioximetanfetamina (MDMA) e seus análogos, podem ser benéficos, pois a ansiedade e a evitação social são complicações importantes do TEA, que afetam negativamente a qualidade de vida dos portadores e cuidadores.
Em 2015, as Nações Unidas estimaram que mais de 80% dos adultos com TEA estão subempregados ou desempregados. Indivíduos com TEA têm dificuldades em obter e manter empregos competitivos devido, entre outras coisas, a problemas de interação social e comunicação com supervisores e colegas.
Evidências crescentes apontam para fatores genéticos como mediadores do TEA, com pelo menos 185 genes únicos, atualmente associados ao transtorno. A associação genética no TEA identificou síndromes genéticas que, geralmente, incluem características semelhantes ao TEA, como a Síndrome do X Frágil.
Ainda assim, a variação genética está envolvida em apenas 20% dos diagnósticos de TEA. No entanto, muitos genes associados ao TEA codificam proteínas que estão criticamente envolvidas na função sináptica, implicando um papel essencial para a disfunção sináptica na etiologia do TEA.
Os efeitos dos enantiômeros de MDMA na liberação de serotonina (5-HT) foram quantificados e comparados com aqueles dos estereoisômeros de MDA em sinaptossomas de ratos. Ambos os isômeros demonstraram liberar 5-HT com potência igual, S-MDMA foi aproximadamente equipotente aos isômeros de MDA e R-MDMA demonstrou ser menos potente na liberação de 5-HT.
Posteriormente, observou-se o bloqueio da recaptação de 5-HT, DA e norepinefrina (NE) pelos isômeros de MDMA e revelaram uma estereosseletividade modesta, com S-MDMA, produzindo valores de IC 50 ligeiramente (duas a quatro vezes) menores para todas as três monoaminas, indicando melhor ligação a esses transportadores que o R-enantiômero.
Os efeitos preferenciais do MDMA nos sistemas centrais de 5-HT distinguiram entre os efeitos do MDMA nos transportadores 5-HT e vesiculares da membrana plasmática, demonstrando que o MDMA é um substrato para ambos os sistemas. Seus resultados também implicaram que o MDMA causa liberação de 5-HT, por meio de uma troca 5-HT/MDMA, talvez análogo aos efeitos da anfetamina nos transportadores da dopamina.
Os transportadores atravessam as membranas celulares dos neurônios e movem íons, pequenas moléculas ou proteínas maiores, através das membranas biológicas, por meio de processos de transporte passivo ou ativo.
Os transportadores vesiculares também auxiliam no processo de reciclagem de neurotransmissores ao reembalar transmissores citosólicos em vesículas. Quando o neurônio dispara, esses transmissores podem ser liberados novamente na sinapse por meio de exocitose normal.
Os receptores de serotonina estão entre os alvos farmacológicos mais importantes para MDMA, influenciando seus efeitos terapêuticos e tóxicos. Os efeitos comportamentais do MDMA, incluindo sentimentos de empatia, sociabilidade e proximidade interpessoal, são induzidos em parte por um aumento nos níveis de ocitocina, com o receptor 5-HT 1A desempenhando um papel essencial neste mecanismo.
O MDMA também pode se ligar diretamente a alguns sítios de reconhecimento 5-HT pós-sinápticos e pré-sinápticos. De importância é a interação do MDMA no sítio do receptor 5HT 2A, onde o R-MDMA demonstra consistentemente afinidade melhorada em comparação com o S-MDMA ou o MDMA racêmico.
Isso é especialmente importante porque dados de estudos comportamentais, que indicam que os receptores 5-HT 2 centrais mediam significativamente efeitos semelhantes aos compostos psicodélicos clássicos.
O papel da dopamina nos efeitos relacionados ao abuso de psicoestimulantes está bem estabelecido em modelos animais. Ainda assim, as deleções dos genes dos receptores em camundongos tiveram impacto mínimo na atividade locomotora induzida por MDMA e a inibição do transportador de dopamina não afetou os efeitos neurocognitivos do MDMA, em macacos cynomolgus. Em humanos, os antagonistas dos receptores reduziram a euforia induzida por anfetamina e MDMA apenas em doses que produziram disforia por si só.
Foi observado que após a administração de MDMA em ratos, há diminuições de longo prazo na atividade do hipocampo, hipotálamo, córtex e núcleo dorsal. O MDMA também induziu uma inibição irreversível, porque a restauração da atividade enzimática exigiu nova síntese enzimática.
A exposição prolongada e repetida ao MDMA pode causar anormalidades de longo prazo no sistema serotoninérgico de roedores e primatas não humanos, como uma diminuição nos níveis de 5-HT hipotalâmico, estriado, límbico e cortical e seu principal metabólito, ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA), densidade reduzida de SERT e uma queda na atividade de TPH.
Notavelmente, algumas dessas alterações são persistentes, pois podem ser observadas meses ou mesmo anos após a descontinuação do medicamento. Embora o mecanismo exato pelo qual o MDMA produz efeitos pró-sociais não seja completamente compreendido, por meio de ensaios de ligação de ligantes e outros ensaios funcionais in vivo, sabemos que o MDMA induz a liberação de serotonina, que atua nos receptores 5-HT 1A em neurônios hipotalâmicos contendo ocitocina.
Isso subsequentemente induz uma liberação de ocitocina no sangue periférico. No entanto, é essencial observar que variantes genéticas do receptor de ocitocina (OXTR) podem influenciar os efeitos emocionais e sociais específicos do MDMA em humanos.
O MDMA exerce efeito no Sistema Nervoso Central agindo como liberadores e inibidores da recaptação de serotonina, por meio de uma interação com os respectivos transportadores.
Referências
KAUR, Harpreet, KARABULUT Sedat, GAULD, et al. Balancing Therapeutic Efficacy and Safety of MDMA and Novel MDXX Analogues as Novel Treatments for Autism Spectrum Disorder. Psychedelic Medicine, 1:3, p. 166-185, 2023.
https://doi.org/10.1089/psymed.2023.0023
